Склерозирующий холангит

Распространённость заболевания

Оценить распространенность заболевания достаточно тяжело, так как склерозирующий холангит сложно диагностировать на ранних этапах. По результатам исследований ПСХ регистрируется с частотой от 1 до 10 случаев на 100 тыс. населения. Патологию чаще устанавливают у мужчин от 25 до 40 лет. В клинической практике встречаются случаи, когда болеют младенцы, дети 5-13 лет, а также пожилые люди.

По данным статистики около 80% пациентов с ПСХ также страдают хроническими ВЗК: язвенным колитом (60-70%) и болезнью Крона (10-13%). Пациенты с ПСХ подвержены повышенному риску развития онкологии желудочно-кишечного тракта. Частота рака толстой кишки в пять раз выше у пациентов с ВЗК и ПСХ, чем у пациентов без ПСХ [6].

Этиология и причины возникновения патологии

Этиология ПСХ остается до конца невыясненной. Считается, что заболевание вызвано взаимодействием наследственных факторов и окружающей среды. Тесная координация между кишечником и печенью, по-видимому, имеет решающее значение для развития ПСХ. 

Большинство пациентов с ПСХ также страдают воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Воспаленные стенки кишечника у пациентов с ВЗК более проницаемы для определенных бактериальных компонентов, которые активируют иммунную систему в стенке кишечника. Считается, что компоненты как бактерий, так и организма транспортируются от стенок кишечника к печени по воротной вене (сосуду, который собирает кровь из кишечника и транспортирует ее в печень). Попадая в печень, эти компоненты затем идут в желчные протоки, где они могут провоцировать или поддерживать воспаление, вызывающее ПСХ.

Множество исследователей видят в этом заболевании аутоиммунный характер. Основные аргументы в пользу аутоиммунного патогенеза ПСХ включают следующие аспекты:

• сочетание с разнообразными аутоиммунными заболеваниями;
• связь с определёнными типами антигенов системы гистосовместимости HLA II класса, а также экспрессия этих антигенов в эпителии желчных протоков;
• презентация аутоантигенов билиарной системы Т-хелперам и Т-супрессорам, а также увеличение соотношения CD4+/CD8+ и лимфоцитарные инфильтраты вокруг желчных протоков;
• обнаружение антинуклеарных и антигладкомышечных аутоантител у значительного числа пациентов;
• гипергаммаглобулинемия и увеличение IgM в сыворотке крови у существенной доли больных. 

Вторичный склерозирующий холангит — это заболевание, морфологически сходное с ПСХ, но возникающее в результате известного патологического процесса, которым может быть:

• бактериальный/паразитарный холангит;
• иммунодефицит;
• ангиоиммунобластная лимфаденопатия;
• желчнокаменная болезнь/холедохолитиаз;
• послеоперационная травма;
• внутриартериальная химиотерапия;
• травма сосудов;
• муковисцидоз и т.д. [2]. 

Признаки и симптомы заболевания

Симптомы, которые могут указывать на склерозирующий холангит:

• 

  Усталость и истощение

• 

  Зуд (чесотка)

• 

  Потеря веса

• 

  Желтуха

• 

  Боль при надавливании в область правого подреберья

Только у части больных наблюдаются типичные симптомы. Зачастую у пациентов предварительно диагностируется ВЗК, а затем возникает подозрение на ПСХ после того, как обычный лабораторный анализ выявляет повышенный уровень печеночных ферментов. 

Типичными признаками являются повышенная утомляемость и постоянная усталость. Зуд, боль в правой верхней части живота или значительная непреднамеренная потеря веса также могут быть начальными признаками ПСХ. Лихорадка с ознобом свидетельствует о вторичной бактериальной инфекции желчных протоков и часто наблюдается на поздних стадиях заболевания, когда образуются значительные сужения (доминантные стриктуры) крупных желчных протоков. В редких случаях желтушный оттенок глаз или кожи (желтуха) также является начальным признаком ПСХ. Желтуха может быть не только признаком образования рубцов и сужения желчных протоков, но и быть вызвана холелитиазом.

Кроме того, пациенты с ВЗК и ПСХ могут также испытывать симптомы, которые включают болевой синдром и кровавую или водянистую диарею. ВЗК также может сопровождаться суставными или спинномозговыми симптомами, рецидивирующим конъюнктивитом, открытыми ранами вокруг заднего прохода (анальные свищи) или красными отеками ног (узловатая эритема). Однако расстройство кишечника, сопровождающее ПСХ, иногда незначительное, и пациент может не замечать этого состояния, пока его не спросит врач. Нет никакой связи между тяжестью ВЗК и течением ПСХ.  

Патогенез

Считается, что ПСХ возникает в результате сочетания генетических факторов и воздействия окружающей среды. Наследственные изменения играют определенную роль в развитии заболевания, поскольку оно часто встречается у нескольких членов семьи. Вполне вероятно, что определенные генетические вариации повышают риск развития у человека ПСХ, а затем влияние определенных факторов окружающей среды запускает заболевание.  Имеются доказательства того, что вариации определенных генов, участвующих в иммунной функции, влияют на риск развития ПСХ. 

Наиболее часто ассоциируемые гены принадлежат к семейству, которое называют комплексом лейкоцитарных антигенов человека (HLA). Он помогает иммунной системе отличать собственные белки от тех, которые вырабатывают чужеродные организмы (например, вирусы и бактерии). Каждый ген HLA имеет множество различных нормальных вариаций, позволяющих иммунной системе человека реагировать на широкий спектр чужеродных белков. Специфические вариации нескольких генов HLA, по-видимому, чаще встречаются у людей с ПСХ, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. Эти изменения могут нарушать иммунную реакцию организма, что приводит к воспалению желчных протоков у людей, страдающих этой патологией. Однако механизм явления до конца не изучен. 

Классификация 

Склерозирующий холангит разделяют на первичный с неясной этиологией и вторичный, обусловленный сопутствующими заболеваниями. 

Некоторые авторы классифицируют ПСХ следующим образом:

• сопряженные с ВЗК;
• не сопряженные с ВЗК [5].

ПСХ является весьма вариабельным заболеванием, которое может проявляться в нескольких различных формах. Эти формы отличаются друг от друга характером воспаления желчных протоков, риском развития рака и прогнозом. Эти различия в проявлении обусловлены специфическими генетическими мутациями, и в настоящее время исследования сосредоточены на их выявлении. 

Классическая форма ПСХ характеризуется воспалением крупных желчных протоков и обычно (у 60-80% пациентов) сопровождается ВЗК (чаще всего язвенным колитом). При этой форме поражаются как внутренние, так и внешние желчные протоки печени (проходящие между нижним краем печени и соединением с двенадцатиперстной кишкой). У 50% пациентов наблюдается значительное сужение желчных протоков. Такая степень сужения связана с повышенным риском бактериальной инфекции (так называемого бактериального холангита) и рака желчных протоков (холангиокарциномы). 

Другая редкая форма ПСХ поражает более крупные желчные протоки при отсутствии ВЗК. Она обычно развивается у пожилых пациентов (около 50 лет). Отсутствие ВЗК снижает риск развития злокачественных новооразований и, следовательно, имеет более благоприятный прогноз.

ПСХ мелких желчных протоков печени – еще одна особая форма. Хотя у этих пациентов наблюдаются типичные клинические, лабораторные и микроскопические (гистологические) признаки, при визуализации их желчные протоки выглядят нормальными. Эта особая форма имеет гораздо лучший прогноз, чем классическая, при которой также поражаются более крупные желчные протоки. Риск развития рака желчных протоков значительно ниже, и бактериальных инфекций желчных протоков не наблюдается. 

Другой особой формой заболевания является ПСХ, ассоциированный с аутоиммунным гепатитом. Это комбинированное состояние называется синдромом перекрытия.

Возможные осложнения

Потенциально опасные осложнения заболевания:

• бактериальный холангит;
• цирроз печени: 
  • кровотечения из вен пищевода, желудка или прямой кишки; 
  • асцит;
  • когнитивная дисфункция, вызванная заболеванием печени; 
  • повышенный риск кровотечения; 
  • отеки (например, отеки голеней), возникающие в результате низкого уровня белка; 
  • нарушение функции почек, вызванное циррозом печени (гепаторенальный синдром);
• рак печени;
• рак желчных протоков. 

Диагностика

Ранняя диагностика ПСХ представляет собой сложную задачу из-за возможности длительного бессимптомного течения и разнообразия клинических признаков. 

Кроме уже упомянутых симптомов, в процессе диагностики ПСХ применяются различные методы исследования. Это позволяет получить более полное представление о состоянии пациента и подтвердить наличие заболевания.  

Осмотр специалиста

На ранних стадиях признаки заболевания часто не выявляются при физикальном обследовании. На поздних стадиях печень или селезенка могут быть значительно увеличены, появляется болезненность при надавливании на область правого подреберья. 

Лихорадка или озноб указывают на обострение заболевания кишечника или даже на вторичную бактериальную инфекцию желчных протоков.

Инструментальные способы диагностики

Наиболее важным этапом в диагностике ПСХ является визуализация системы желчных протоков как внутри, так и снаружи печени. Ультразвуковое исследование позволяет обнаружить дилатацию желчных протоков в печени. Для оценки состояния желчных протоков вне печени требуется опытный специалист. Могут быть видны утолщенные стенки протоков и выпуклости в желчных протоках или изменения в желчном пузыре (такие как утолщение стенок, полипы или камни). Увеличенные лимфатические узлы часто обнаруживаются вблизи структуры, называемой печеночными воротами, где желчные протоки выходят из нижней части печени. 

Если результаты исследования неясны, используют эндоскопический ультразвук. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) на протяжении многих лет считалась золотым стандартом визуализации желчных протоков. При этом методе эндоскоп вводится в двенадцатиперстную кишку аналогично гастроскопии. Там катетер, находящийся в эндоскопе, вводит рентгеноконтрастное вещество непосредственно в желчные протоки. Сделав рентгеновский снимок этой области сразу после инъекции, можно получить детальное изображение желчных протоков. ПСХ обычно проявляется в виде многочисленных коротких участков сужения желчных протоков, чередующихся с выпуклостями и нормальными участками желчных протоков. 

Из-за рисков, связанных с ЭРХПГ, магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХП) в настоящее время является предпочтительным методом подтверждения диагноза ПСХ. Эта процедура проводится аналогично обычной МРТ верхней части брюшной полости. Сбор определенных последовательностей позволяет получить детальное изображение желчного пузыря. Этот метод не требует использования рентгеновских лучей и, следовательно, намного безопаснее ЭРХПГ. 

Обычно нет необходимости подтверждать диагноз ПСХ с помощью микроскопического исследования тканей, за исключением пациентов с подозрением на ПСХ мелких протоков или с подозрением на ПСХ в сочетании с аутоиммунным гепатитом. В этих случаях проводится биопсия ткани под ультразвуковым контролем с помощью тонкой иглы под местной анестезией.

Лабораторные способы диагностики

Стандартные исследования, которые необходимы для диагностики заболевания:

• клинический анализ крови и мочи;
• биохимический анализ крови;
• определение уровня антител в сыворотке крови. 

Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТП) в крови, которые отражают закупорку желчевыводящих путей (холестаз), особенно высоки у пациентов со склерозирующим холангитом. С другой стороны, уровни трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) обычно менее повышены и могут даже быть нормальными. 

Высокий уровень билирубина в крови указывает на запущенную стадию заболевания или дополнительные осложнения (такие как стриктуры протоков, наличие новообразования или камней в желчном пузыре) с выраженным холестазом. 

В сыворотке крови обнаруживаются циркулирующие антитела (называемые pANCA), которые связываются с нейтрофилами (тип специализированных иммунных клеток) и могут указывать на наличие ПСХ. 

Как и во всех случаях цирроза печени, конечная стадия ПСХ характеризуется снижением количества тромбоцитов, поскольку эти клетки в меньшей степени вырабатываются в костном мозге, задерживаются и разлагаются увеличенной селезенкой. 

Лечение

Существует два вида терапии: непосредственное лечение заболевания и устранение симптомов и состояний, связанных с ним. Лечение ПСХ медикаментозными средствами является сложной задачей, поскольку в настоящее время эффективных лекарств не существует. 

Медикаментозное лечение

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) улучшает отток желчи из печени, уменьшает желтуху и зуд. Данные, полученные от пациентов, свидетельствуют о том, что УДХК не влияет на естественное течение заболевания.

Если в желчных протоках возникла инфекция (холангит), используются антибиотики, чтобы снизить риск повторного возникновения инфекции.

Как и при других хронических заболеваниях печени, следует избегать приема таких лекарств, как аспирин и ибупрофен, поскольку они могут увеличить вероятность кишечных кровотечений. Парацетамол является более безопасной альтернативой.

Могут потребоваться дополнительные витаминные добавки, поскольку плохой отток желчи снижает всасывание жирорастворимых витаминов, таких как A, D, E и K. 

Диета

При асците рекомендована диета с пониженным содержанием соли, но лечение, скорее всего, будет включать использование диуретиков для увеличения выведения избыточной жидкости с мочой. 

Эндоскопические процедуры

Основные стриктуры в желчных протоках следует вскрыть с помощью эндоскопической процедуры, называемой баллонной дилатацией. Во время этой процедуры эндоскоп вводится в рот и продвигается до места соединения общего желчного протока с кишечником. Отсюда в желчный проток вводится небольшой катетер с баллоном на конце. Затем баллон расширяется путем введения в него жидкости и раскрывает проток.

ЭРХПГ также используется для лечения закупорки (стриктур) желчных протоков за счет установки пластиковой или металлической трубки (стента). Обычно проводится чистка стриктур для оценки состояния клеток. После установки стента улучшается отток желчи. 

Прогноз и профилактика

Если патология прогрессирует в цирроз или печеночно-клеточный рак, следует рассмотреть возможность трансплантации печени. Неуправляемые, повторяющиеся бактериальные инфекции желчных протоков также являются медицинским показанием к трансплантации печени. 

После операции заболевание может рецидивировать (риск до 25%). Все пациенты, перенесшие пересадку печени, должны получать дальнейшее лечение в специализированной клинике. Несмотря на эти риски, вероятность успеха обычно очень высока.

Список использованной литературы

1. Abdalian, R., & Heathcote, E. J. (2006). Sclerosing cholangitis: A focus on secondary causes. Hepatology, 44(5), 1063–1074. doi:10.1002/hep.21405 
2. Karlsen, T. H., & Boberg, K. M. (2018). Sclerosing Cholangitis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System, 341–354. doi:10.1002/9781119237662.ch18 
3. Rushbrook, S., & Chapman, R. W. (2011). Sclerosing Cholangitis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System, 342–352. doi:10.1002/9781444341294.ch16 
4. Vierling, J. M. (2017). Primary Sclerosing Cholangitis. Schiff’s Diseases of the Liver, 489–522. doi:10.1002/9781119251316.ch20 
5. Райхельсон К.Л., Пазенко Е.В., Марченко Н.В. Первичный склерозирующий холангит: обзор рекомендаций по диагностике и лечению заболевания // Consilium Medicum. 2017. №8.
6. Циммерман Яков Саулович Первичный склерозирующий холангит: современные представления // Клиническая медицина. 2014. №1.